作者：晉楠發(fā)布日期：2018-07-12
一些癌癥會產(chǎn)生自我毀滅的種子。在快速分裂的腫瘤細(xì)胞中積累的某些隨機(jī)突變，可刺激免疫系統(tǒng)攻擊該類癌癥。研究人員現(xiàn)在了解到，這種突變程度可預(yù)測一種癌癥是否會對強(qiáng)大的、基于免疫的新療法產(chǎn)生反應(yīng)。最近公布的一項(xiàng)針對這種叫作腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）的血液檢測或有助于成為指導(dǎo)癌癥治療的實(shí)用工具。
癌癥研究人員已經(jīng)可通過對生物活體組織中所選擇的一組基因進(jìn)行測序來檢測TMB，這種方法最近在大型肺癌試驗(yàn)中顯示出很強(qiáng)的預(yù)測能力。一些癌癥醫(yī)生現(xiàn)已在某些病例中實(shí)施組織TMB檢測。對人體血液循環(huán)中脫落的腫瘤DNA進(jìn)行分析的微創(chuàng)血液檢測，或可在對組織檢測不起作用的許多患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)TMB。美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心腫瘤學(xué)家Naiyer Rizvi說：“我們會看到越來越多的TMB。”盡管如此，他補(bǔ)充說，TMB檢測目前在日常臨床實(shí)踐中花費(fèi)過長時(shí)間，癌癥研究領(lǐng)域的一些人質(zhì)疑它最終會有多大的用處。
預(yù)測免疫療法能否在患者體內(nèi)發(fā)揮作用的檢測為當(dāng)下所迫切需要，特別是對于檢查點(diǎn)抑制劑來說，它會對免疫細(xì)胞釋放出抑制作用，并使其攻擊腫瘤。自從美國食品和藥物管理局（FDA）在2014年批準(zhǔn)第一種靶向“檢查點(diǎn)”蛋白PD-1的抗體藥物以來，這類藥物已讓癌癥治療發(fā)生改變。加州大學(xué)洛杉磯分校腫瘤學(xué)家Antoni Ribas指出，到今年5月，他所在醫(yī)院有一半癌癥患者過去半年在服用檢查點(diǎn)抑制劑。“我們在以非常高的比例使用這些藥物，這應(yīng)該引起注意。”他說。有些病人的反應(yīng)非常顯著，但大多數(shù)人仍未能受益，還有一些人則從來沒有服用過相關(guān)藥物。除了腫瘤存在特定DNA修復(fù)缺陷的4%的患者之外，醫(yī)生并不能確定誰會從中受益。
由此，TMB檢測來了。大多數(shù)分析通過對腫瘤DNA中有限數(shù)量的基因進(jìn)行測序，估計(jì)腫瘤中改變蛋白質(zhì)的突變數(shù)量；這一數(shù)據(jù)或可反映癌細(xì)胞表面突變蛋白片段（即新抗原）的密度。這些片段并不能幫助腫瘤生長；它們只是容易出錯(cuò)的腫瘤細(xì)胞分裂的副產(chǎn)品。但它們對免疫系統(tǒng)來說的確是外來的——新抗原越多，免疫療法越有可能使腫瘤縮小并抑制其生長。
在4月于伊利諾伊州芝加哥美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上報(bào)道的肺癌試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中的突變負(fù)荷預(yù)測了檢查點(diǎn)抑制劑組合能否比常規(guī)化療更好地幫助肺癌患者。超過40%的肺癌顯示出較高的TMB，而平均來看，存在該類腫瘤的患者在免疫治療方面表現(xiàn)得更好。Rizvi說，對1739名患者進(jìn)行的III期試驗(yàn)將會獲得FDA的批準(zhǔn)，該試驗(yàn)由馬薩諸塞州劍橋市基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)公司開發(fā)，旨在進(jìn)行肺癌治療。（6月中旬，瑞士制藥巨頭羅氏公司已承諾收購該公司）
在6月于芝加哥召開的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，更多證據(jù)顯示了TMB的預(yù)測價(jià)值。加州大學(xué)戴維斯分校腫瘤學(xué)家David Gandara報(bào)告了對檢查點(diǎn)抑制劑Tecentriq在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤和其他腫瘤中7項(xiàng)不同試驗(yàn)的回顧性分析。正如同樣的組織檢測所顯示的那樣，當(dāng)TMB較高時(shí)，腫瘤對藥物的反應(yīng)速度加倍。“TMB的未來現(xiàn)在已經(jīng)開啟。”Gandara在ASCO會議上說。
然而，組織TMB檢測“非常昂貴。它需要大量的組織，而且不是標(biāo)準(zhǔn)化的”。耶魯大學(xué)病理學(xué)家David Rimm說。在AACR會議上報(bào)告的試驗(yàn)中，醫(yī)生只能從58%的患者身上獲得足夠的腫瘤組織。Rizvi補(bǔ)充說，整個(gè)過程可能需要3周，對新確診的患者來說等待的時(shí)間太長了。
同樣來自基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)公司的血液TMB測試或可證明與組織測試一樣有效。在ASCO會議上，俄亥俄州克利夫蘭診所的Vamsidhar Velcheti報(bào)告了對接受TMB血液檢測的肺癌患者進(jìn)行Tecentriq前瞻性試驗(yàn)的初步結(jié)果。這種藥物使高突變負(fù)荷腫瘤縮小了超過36%，但對低TMB腫瘤來說僅縮小了6%。高TMB腫瘤患者的癌癥復(fù)發(fā)時(shí)間比低TMB腫瘤患者長兩倍。
但賓夕法尼亞州費(fèi)城?？怂勾笸ò┌Y中心腫瘤學(xué)家Hossein Borghaei在會議上警告說，Velcheti僅報(bào)告了第一批58名患者的情況。目前，包括580名患者在內(nèi)的另一項(xiàng)試驗(yàn)正在展開。Rimm同意初始結(jié)果需要驗(yàn)證。
今年4月，F(xiàn)DA認(rèn)為血液TMB測試是一種值得優(yōu)先評估的“突破性設(shè)備”。但無論是血液檢查還是活檢，目前尚不清楚TMB能否給醫(yī)生和病人帶來他們所渴望的結(jié)果。Rimm指出，試驗(yàn)尚未顯示高TMB患者接受免疫療法比化療的存活時(shí)間更長。Ribas預(yù)測，TMB將成為未來復(fù)合生物標(biāo)志物的一個(gè)組成部分。
《中國科學(xué)報(bào)》 （2018-07-09 第3版 國際）
來源：中國科學(xué)報(bào)
