發(fā)布日期：2018-02-23
近幾年，癌癥免疫療法飛速發(fā)展，其中，以包括PD-1/PD-L1抗體在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）療法最為矚目。不過，這類療法也會(huì)帶來讓人頭疼的副作用，包括啟動(dòng)免疫系統(tǒng)來攻擊健康組織。同時(shí)，由于許多腫瘤缺乏被免疫療法識(shí)別所需的特定特征，因此，ICB療法對這些低免疫原性（low-immunogenic）腫瘤通常并不起作用。
先前已有證據(jù)表明，如果醫(yī)生先用化療攻擊腫瘤，再用免疫療法治療患者，會(huì)取得更好的效果。不過，這種方法對攜帶低免疫原性腫瘤的患者還是不夠的?？茖W(xué)家們也一直在設(shè)計(jì)各種各樣的方法，以期讓免疫療法對患者更有效。其中，一些研究者們正試圖利用遞送系統(tǒng)直接運(yùn)輸免疫療法和其他藥物到腫瘤部位，以增強(qiáng)療效，及降低對身體其他部位的毒性。
在這項(xiàng)最新發(fā)表的研究中，顧臻教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種生物響應(yīng)支架系統(tǒng)（bioresponsive scaffold system）。從本質(zhì)上來說，它是一種水凝膠（hydrogel）——能夠運(yùn)載藥物的聚合網(wǎng)絡(luò)（polymeric network）。
The gel full of chemo-immunotherapeutic drugs. Credit: Gu Lab, UNC School of Medicine
“智能凝膠”如何發(fā)揮作用？
具體來說，該研究中，科學(xué)家們用這一水凝膠支架（hydrogel scaffold）運(yùn)載了一種化療藥物——吉西他濱（gemcitabine）和一種免疫療法藥物——PD-L1抗體。當(dāng)被注射到腫瘤處后，該凝膠強(qiáng)化了免疫療法能夠識(shí)別的某些腫瘤特征。然后，在腫瘤內(nèi)高豐富ROS（reactive oxygen species，活性氧，一種細(xì)胞代謝的天然化學(xué)副產(chǎn)物）的作用下，支架逐漸分解，先釋放出吉西他濱，再釋放出PD-L1抗體。
When injected into tumors, this therapy forms a gel to attack cancer cells. Credit: Gu Lab
顧臻教授等測試了這種治療性凝膠介導(dǎo)途徑（gel-mediated approach）對抗兩種癌癥（B16F10黑色素瘤和4T1乳腺癌，后者是低免疫原性的）的療效。結(jié)果顯示，該療法能夠有效地使腫瘤微環(huán)境對治療變得敏感；當(dāng)凝膠攜帶的藥物被釋放后，腫瘤顯著減小。研究人員還在切除原發(fā)性腫瘤后的手術(shù)部位進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，癌癥復(fù)發(fā)得到了顯著抑制。
參與該研究的微生物學(xué)和免疫學(xué)教授Gianpietro Dotti博士解釋道：“化療能夠先殺死一些癌細(xì)胞，并增強(qiáng)腫瘤對ICB療法的敏感性，從而刺激免疫治療的有效性。此外，隨著凝膠的降解，腫瘤部位的ROS水平也會(huì)降低，這也將幫助抑制腫瘤生長。”
顧臻教授（圖片來源：網(wǎng)絡(luò)）
“我們創(chuàng)造了一種簡單的方法，以有限的副作用來擊退腫瘤的發(fā)展。盡管在進(jìn)入人類臨床試驗(yàn)之前我們還有很多工作要做（如，進(jìn)一步優(yōu)化組合藥物的劑量以及治療頻率等條件），但我們認(rèn)為，這種方法具有很大的潛力。” 顧臻教授說。
該領(lǐng)域顧臻團(tuán)隊(duì)成果不斷
事實(shí)上，除了這一智能凝膠遞藥系統(tǒng)，顧臻教授團(tuán)隊(duì)近兩年還開發(fā)出了多種其他遞送癌癥免疫療法的途徑。
微針貼片
圖片來源：Nano Letters
2016年3月，發(fā)表在Nano Letters上的一篇論文中，他們提出一款遞送PD-1抗體的“微針貼片”。具體來說，團(tuán)隊(duì)首先將PD-1抗體與葡萄糖氧化酶一起裝入納米顆粒中，再將納米顆粒裝到微針中，最后將這些微針排列在貼片表面（下圖）。使用時(shí)，血液會(huì)進(jìn)入微針，血液中的葡萄糖在葡萄糖氧化酶的作用下產(chǎn)生酸，慢慢分解納米顆粒。隨著納米顆粒逐漸被降解，PD-1抗體即可被釋放到腫瘤中。
“巧借”血小板的遞送系統(tǒng)
圖片來源：Nature Biomedical Engineering
2017年1月，發(fā)表在Nature Biomedical Engineering上的一篇論文中，顧臻等發(fā)現(xiàn)，幫助傷口血液凝結(jié)的血小板，可用于將PD-L1抗體輸送至術(shù)后腫瘤部位。動(dòng)物試驗(yàn)表明，這一新療法通過降低癌癥再生和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，顯著延長了手術(shù)后的總體生存。【詳細(xì)】
黑色素介導(dǎo)的貼片
圖片來源：Science Immunology
2017年11月，發(fā)表在Science Immunology上的這篇論文中，研究小組提出一種黑色素介導(dǎo)的“癌癥免疫療法貼片”。該技術(shù)不僅能發(fā)揮治療作用，還可作為一種癌癥疫苗?！驹敿?xì)】
科學(xué)家們認(rèn)為，這些研究結(jié)果是令人鼓舞的，但相關(guān)技術(shù)還處于早期開發(fā)階段。未來，需要進(jìn)一步評估這些技術(shù)的安全性和有效性，為走向人體試驗(yàn)奠定基礎(chǔ)，最終造福癌癥患者。
參考資料：
New therapeutic gel shows promise against cancerous tumors
來源：生物探索
