發(fā)布日期：2018-01-25

1月24日，《自然》雜志在線刊登醫(yī)學免疫學國家重點實驗室主任曹雪濤院士團隊的論文，報道了DNA修飾酶Tet2分子促進機體增加天然免疫細胞數(shù)量和功能的新機制，這一機制通過調(diào)控RNA修飾完成其功能。

人體內(nèi)的天然免疫與炎癥反應(yīng)需要開關(guān)的“雙保險”，既要“來得巧”，適度促進免疫炎癥的早期發(fā)生以抵御感染，又要“退得準”，避免過度炎癥對自身的損傷。早在2年前，曹雪濤團隊就在《自然》上發(fā)表論文揭示了Tet2分子“關(guān)閉”免疫反應(yīng)的機制，而Tet2酶具不具備“開關(guān)合一”的調(diào)節(jié)功能當時還不得而知。此次研究證明了Tet2分子“開啟”天然免疫反應(yīng)的能力，為免疫調(diào)節(jié)機制畫出“精準閉環(huán)”。

研究人員從表觀轉(zhuǎn)錄組的角度研究了RNA修飾在天然免疫與炎癥中的作用，發(fā)現(xiàn)DNA羥甲基化酶Tet2能夠作為一種RNA結(jié)合蛋白作用于免疫分子mRNA（信使RNA）水平，促進感染狀態(tài)下機體外周血天然免疫細胞的數(shù)量增加，利于病原體的清除。

為揭示其分子機制，團隊利用紫外交聯(lián)免疫共沉淀結(jié)合高通量測序（CLIP-seq）和單個核苷酸分辨率的全轉(zhuǎn)錄組RNA甲基化測序等RNA相關(guān)組學技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了Tet2能夠直接結(jié)合免疫信號通路負調(diào)控分子Socs3的mRNA的3′非翻譯區(qū)，真核生物mRNA的3′非翻譯區(qū)是和各種細胞反式作用因子相互作用的重要部位。Tet2與這一重要部門的結(jié)合抑制了該區(qū)域RNA胞嘧啶甲基化，促進了Socs3mRNA的降解，抑制了負調(diào)控，達到了“負負得正”的效果，進而促成機體在感染早期天然免疫細胞的發(fā)生及其功能。該研究同時還表明RNA水平的胞嘧啶甲基化在哺乳動物中擁有新功能，即調(diào)控免疫信號通路，這為有效防治感染性疾病和控制炎癥性疾病提供了新思路和潛在藥物研發(fā)靶標。

來源：科技日報