發(fā)布日期：2017-10-24

美國麻省理工學(xué)院副教授盧冠達(dá)帶領(lǐng)研究人員開發(fā)出一種人工合成的基因線路，只有在檢測到兩種特定的癌癥標(biāo)志物時才會觸發(fā)人體免疫系統(tǒng)攻擊癌癥——這種做法更精準(zhǔn)地靶向腫瘤，解決了目前困擾免疫治療的問題。這一成果發(fā)表在10月19日的Cell上。

“如果能以正確的方式刺激免疫系統(tǒng)，就可以讓它識別癌癥。”——麻省理工學(xué)院生物工程和電氣工程與計(jì)算機(jī)科學(xué)的副教授，合成生物學(xué)小組的負(fù)責(zé)人盧冠達(dá)（Timothy Lu）博士這樣說道。

盧冠達(dá)是一位科研新星，也是一位同時掌握著計(jì)算機(jī)技術(shù)、遺傳學(xué)技能和臨床知識的“跨界達(dá)人”。近期，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一個免疫基因線路的平臺，并通過它證明可以使免疫刺激在腫瘤中特異表達(dá)，且不會造成其他不良影響。

此前，免疫療法雖被廣泛認(rèn)為在對抗多種癌癥方面具有相當(dāng)大的潛力。然而，盡管在一些臨床試驗(yàn)中取得了成功，但仍然受到腫瘤特異性抗原缺乏的限制，沒有合適的腫瘤特異性抗原，免疫系統(tǒng)對特定類型癌癥就無法起反應(yīng)。另外，對全身進(jìn)行系統(tǒng)性治療時帶來的一些毒性，是另一個障礙。

該研究的圖示綜述

基因線路的巧妙設(shè)計(jì)

合成生物學(xué)就是以人工手段制造生物系統(tǒng)，讓它們像電子線路一樣運(yùn)行，使細(xì)胞或生物體具有特定的新功能。人工合成的基因線路導(dǎo)入人體細(xì)胞可以用于各種疾病的治療。

盧冠達(dá)的團(tuán)隊(duì)用合成生物學(xué)的方法建立了一個DNA基因線路，用來區(qū)分癌細(xì)胞與非腫瘤細(xì)胞。該基因線路可以根據(jù)不同的腫瘤類型定制，是基于電子學(xué)中的與門（AND gate）。當(dāng)兩個輸入端存在時，與門會接通該線路。

基因線路的流程

癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的基因表達(dá)譜是不同的。因此，研究人員開發(fā)出了僅限于在癌細(xì)胞中工作的合成啟動子。該線路通過病毒傳遞到受感染區(qū)域的細(xì)胞。合成的啟動子被設(shè)計(jì)成能與某些在腫瘤細(xì)胞中有活性的蛋白結(jié)合，導(dǎo)致啟動子打開。

只有當(dāng)這些癌癥啟動子中有兩個被激活時，基因線路本身才能啟動。這使得該基因線路比現(xiàn)有的治療方法更精確地靶向腫瘤，因?yàn)樗枰獌蓚€癌癥特異性信號在反應(yīng)前存在。

多方式特異靶向腫瘤細(xì)胞

一旦被激活，該基因線路直接表達(dá)引導(dǎo)免疫系統(tǒng)靶向腫瘤細(xì)胞的蛋白，包括引導(dǎo)T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的表面T細(xì)胞的結(jié)合子（surface T cell engagers）。另外，還表達(dá)了一種檢查點(diǎn)抑制劑，用于釋放T細(xì)胞活性的剎車。

基因線路的輸出還包括細(xì)胞因子和趨化因子。之所以設(shè)計(jì)這么多輸出是打算運(yùn)用組合療法，使用不同但互補(bǔ)的治療方法來聯(lián)合增強(qiáng)免疫應(yīng)答。因?yàn)槿绻环N免疫治療是用來敲除由腫瘤產(chǎn)生的抑制信號的，腫瘤會上調(diào)第二信號響應(yīng)這種處理，另一種治療就可以靶向這一第二信號。

該線路在腫瘤細(xì)胞選擇性地激活

這個設(shè)計(jì)的核心觀念是：有必要在腫瘤局部制定更加具體、有針對性的免疫療法，而不是試圖對整個身體系統(tǒng)性治療。其次，要從一個單一療法轉(zhuǎn)向多種免疫療法，因此能夠以多個不同的方式刺激免疫系統(tǒng)。

體外實(shí)驗(yàn)證明其廣泛治療用途

當(dāng)研究人員在體外實(shí)驗(yàn)中測試這種基因線路，發(fā)現(xiàn)能夠檢測出卵巢癌細(xì)胞和正常的卵巢細(xì)胞以及其它細(xì)胞類型的區(qū)別。然后，又對植入卵巢癌細(xì)胞的小鼠進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，可以觸發(fā)T細(xì)胞尋找并殺死癌細(xì)胞，而不會傷害周圍的其它細(xì)胞。

更為重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)該基因線路還可以很容易地轉(zhuǎn)化為靶向其它癌細(xì)胞。盧博士說：“我們發(fā)現(xiàn)了乳腺癌選擇性的啟動子，當(dāng)這些基因被編碼到該線路中時，它將靶向乳腺癌細(xì)胞，而不是其它類型的細(xì)胞。”

基于此，研究人員希望能使用該系統(tǒng)針對其它疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸道疾病和其它自身免疫性疾病。眼下，他們正計(jì)劃在一系列癌癥模型中對該基因線路進(jìn)行更全面的測試。此外，還致力于開發(fā)一種基因線路的遞送系統(tǒng)，既靈活又易于制造和使用。

參考資料

1) Synthetic RNA-based Immunomodulatory Gene Circuits for Cancer Immunotherapy

2) Gene circuit switches on inside cancer cells, triggers immune attack

來源：生物探索（微信號 biodiscover）