發(fā)布日期：2017-10-10

近些年來，免疫療法的成功正在顛覆著整個腫瘤治療領(lǐng)域，其中最具代表性的就要數(shù)包括CTLA-4抗體、PD-1抗體以及PD-L1抗體在內(nèi)的免疫檢查點抑制劑了。作為這幾年最火爆的抗腫瘤藥物，其已經(jīng)讓越來越多的患者獲益：黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、結(jié)直腸癌、胃癌……

免疫檢查點抑制劑(圖片來源 cancernetwork.com)

目前，已經(jīng)有多種檢查點抑制劑藥物獲批上市。而這類藥物之所以如此受歡迎，是因為其為晚期癌癥患者提供了希望，畢竟其針對多種腫瘤都有效果。但值得注意的是，雖然有效，但這類藥物針對大多數(shù)實體瘤的有效率卻只有20%-40%。所以如何擴大獲益于這一腫瘤免疫療法的患者群體是目前該領(lǐng)域最熱門的研究方向之一，而免疫聯(lián)合療法則被眾多研究人員認為是解決這一難題的終極手段。

1、CTLA-4抗體聯(lián)合溶瘤病毒

近日，全球生物制藥巨頭Amgen(安進)公布了一項溶瘤病毒聯(lián)合檢查點抑制劑CTLA-4抗體治療黑色素瘤的最新臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，相比較于CTLA-4抗體單藥治療，該聯(lián)合療法使得患者的總體反應(yīng)率翻了一番。

這是一項隨機、開發(fā)標(biāo)簽的II期臨床試驗(臨床編號：NCT01740297)，旨在評估溶瘤病毒Imlygic (T-VEC)聯(lián)合CTLA-4抗體Yervoy (Ipilimumab)與Yervoy (Ipilimumab)單藥治療晚期不可切除黑色素瘤患者的療效和安全性。

ORR(圖片來源 JCO)

臨床入組患者198例，其中98例患者接受聯(lián)合治療，100例患者接受Yervoy (Ipilimumab)單藥治療。試驗數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合組患者的總體反應(yīng)率ORR為39%(n=38/98)，而單藥組患者的ORR僅為18%(n=18/100)。其中聯(lián)合組中有13例患者完全患者，單藥組中有7例患者完全緩解。

PFS(圖片來源 JCO)

另外，關(guān)于這一組合療法的安全性，先前進行過的另外一組以劑量限制性毒性事件為終點的臨床試驗中表明，未發(fā)現(xiàn)任何劑量限制性毒性事件或新的安全警示。因此此次的聯(lián)合治療并未減少劑量。雖然所有患者在治療過程中都出現(xiàn)過至少一種不良事件(AE)，但并沒有患者因此停止治療，所有的副作用均可耐受。

不良事件(圖片來源 JCO)

綜上所述，這項研究達到了它的主要臨床終點。并且針對黑色素瘤患者，免疫聯(lián)合療法的總體反應(yīng)率要顯著高于Yervoy(ipilimumab)單藥治療，并且具有更強的抗腫瘤活性。

而這并不是溶瘤病毒聯(lián)合檢查點抑制劑第一次在臨床上顯示出其強大的抗腫瘤潛力，就在上個月，國際著名期刊《Cell》也剛剛發(fā)表了PD-1抗體Keytruda與溶瘤病毒療法Imlygic(T-VEC)聯(lián)合治療黑色素瘤患者的一項重磅臨床數(shù)據(jù)。

2、PD-1抗體聯(lián)合溶瘤病毒

臨床結(jié)果(圖片來源 Cell)

在該項涉及21名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的多中心的1b期臨床試驗中，研究人員評估了PD-1抗體Keytruda與溶瘤病毒Imlygic(T-VEC)聯(lián)合用藥的安全性和有效性。結(jié)果表明，該聯(lián)合治療使得這類患者的應(yīng)答率提升至了為62%，并且比單獨使用Keytruda或T-VEC治療的預(yù)期緩解率(通常約為35%-40%)要高得多。

腫瘤內(nèi)的T細胞浸潤(圖片來源 Cell)

在試驗剛開始時，患者間隔3周接受了兩次T-VEC瘤內(nèi)注射。從第6周開始，患者每兩周接受相同劑量的T-Vec瘤內(nèi)注射以及200mgKeytruda的靜脈注射。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在第6周時(2次T-VEC治療后，Keytruda治療開始前)，T細胞浸潤了大多數(shù)腫瘤。在第30周時，T細胞依然保留在這一區(qū)域，但大部分腫瘤細胞消失了。

除了有效性的顯著提升令人驚喜，這一聯(lián)合用藥的安全性也得到了證實，相比較于其中任何一種單藥治療，該聯(lián)合療法并沒有重大的不良事件發(fā)生，但是仍然需要更大規(guī)模的臨床試驗來確定其療效。

目前，這項多中心的III期臨床試驗正在進行招募，將包括來自超過100個機構(gòu)的660名患者，旨在進一步評估PD-1抗體Keytruda聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的有效性。(臨床編號：NCT02263508)

基于以上兩項臨床試驗的優(yōu)秀數(shù)據(jù)，小編很是好奇為什么研究人員選擇了溶瘤病毒作為免疫檢查點抑制劑的同盟軍？

3、溶瘤病毒完美助攻腫瘤免疫療法

隨著免疫療法，尤其是“免疫檢驗點抑制劑”的流行，科研界最近搞出了一個新的腫瘤分類：“熱腫瘤”和“冷腫瘤”。如果癌細胞周圍識別癌細胞的免疫細胞多，那這個腫瘤就是“熱腫瘤”，反之則是“冷腫瘤”。

而研究人員之所以關(guān)心癌細胞的冷熱，是因為現(xiàn)在很受追捧的“免疫檢驗點抑制劑”對大量“熱腫瘤”有非常好的效果，而對“冷腫瘤”則基本無效。

眾所周知，免疫檢查抑制劑是通過影響不同類型的T細胞從而來啟動抗癌免疫攻擊，如果腫瘤內(nèi)本來就沒有什么T細胞，那么這些抑制劑也不會有很好的治療效果。

溶瘤病毒(圖片來源 turnstonebio.com)

而溶瘤病毒指的則是具有侵入癌細胞能力的病毒。它們在侵入癌細胞體內(nèi)后，會在其中大量復(fù)制，并在復(fù)制過程中促使癌細胞裂解死亡。最終結(jié)果是大量溶瘤病毒們形成一場針對癌細胞的感染，將癌細胞趕盡殺絕。而且值得注意的是，溶瘤病毒不僅會直接破壞腫瘤細胞，還會刺激宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

根據(jù)溶瘤病毒的作用機制來看，溶瘤病毒對腫瘤細胞的感染，能夠誘導(dǎo)大量的免疫細胞侵潤腫瘤。因此通過瘤內(nèi)注射溶瘤病毒，用其溶瘤特性之長來補檢查點抑制劑依賴于T細胞侵潤之短。就可以將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;熱腫瘤”，從而增強免疫療法的抗腫瘤活性。

關(guān)于Imlygic(T-VEC)

2015年10月，美國FDA批準(zhǔn)了安進(Amgen)的首個溶瘤病毒Imlygic (T-VEC)上市，用于治療黑色素瘤，同年12月取得歐盟CHMP(歐洲藥品質(zhì)量管理局人用藥品委員)的許可，用于治療病灶在皮膚和淋巴結(jié)的黑色素瘤。

參考出處

http://www.amgen.com/media/news-releases/

http://www.fiercebiotech.com/biotech/amgen-s-imlygic-doubles-response-rate-when-added-to-checkpoint-therapy

doi:10.1016/j.cell.2017.08.027

http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.73.7379

https://medicalxpress.com/news/2017-09-immunotherapy-combination-safe-percent-effective.html

來源：醫(yī)麥客（微信號 emedclub_com）