發(fā)布日期：2017-04-07
3月24日，來自諾華生物醫(yī)學研究所（Novartis Institutes for BioMedical Research）的一個科學家小組在Nature Reviews Cancer雜志上發(fā)表了一篇題為“Prospects for combining targeted and conventional cancer therapy with immunotherapy”的綜述文章。
文章摘要稱，在過去的25年里，癌癥治療研究主要聚焦在兩個不同的方向。一方面，科學家們致力于理解導致腫瘤發(fā)生的遺傳因素。這些成果推動了靶向藥物的開發(fā)。另一方面，研究者們也在探索腫瘤躲過機體免疫系統(tǒng)攻擊背后的機制。這些進展推動了腫瘤免疫療法的發(fā)展。目前最成功的免疫療法當屬免疫檢查點抑制劑。這類藥物能夠在多種不同類型的腫瘤患者中產(chǎn)生持久的臨床響應。
現(xiàn)在，將這些不同種類的療法進行融合為改善癌癥治療帶來了新的機會。作者們認為，弄清楚靶向療法，以及傳統(tǒng)的化療、放療在誘導抗腫瘤免疫力方面的作用將幫助推動聯(lián)合治療策略的設計。
這一綜述審查了與“靶向療法如何影響控制免疫細胞功能和抗腫瘤免疫力的分子通路”相關的最新研究進展；還對靶向關鍵免疫調(diào)節(jié)通路的低分子量抑制劑（low-molecular-weight inhibitor）、化療以及放療進行了討論。文章表示，所有這些療法都可能會成為高效聯(lián)合治療的“一部分”。
該綜述正文主要分為5個部分，以下小編為大家摘編部分內(nèi)容：
1# 刺激先天免疫（Stimulation of innate immunity）
圖片來源：Nature Reviews Cancer
細胞的先天免疫系統(tǒng)具有抗原呈遞、T細胞共刺激以及直接的腫瘤細胞殺傷功能，對抗腫瘤免疫反應的啟動、維持和編程（programming）至關重要。在這一部分中，作者們討論了刺激先天免疫反應的治療途徑，例如，放大抗原呈遞等。
2# T細胞功能調(diào)節(jié)（Modulation of T cell function）
圖片來源：Nature Reviews Cancer
在該部分內(nèi)容中，作者們表示，生長因子受體和TCR信號共享了相同的分子通路（圖2）。因此，靶向治療或許也能調(diào)節(jié)T細胞和其它免疫細胞的功能，并與免疫療法聯(lián)合，延長臨床響應。這一部分內(nèi)容主要圍繞MEK抑制劑、PI3K–AKT–mTOR通路抑制劑、IAP抑制劑等展開（表1）。
表格來源：Nature Reviews Cancer
3# 調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（Modulation of the TME）
圖片來源：Nature Reviews Cancer
腫瘤的發(fā)展同時會引起周圍組織發(fā)生變化，從而導致了由免疫細胞、內(nèi)皮細胞、間充質(zhì)細胞、細胞外基質(zhì)和代謝物組成的復雜腫瘤微環(huán)境。癌細胞與基質(zhì)間的協(xié)同互作導致了癌癥的生長和惡化，是抗腫瘤免疫的一大障礙。因此，設計用于調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的療法（如調(diào)節(jié)代謝物、生長因子和細胞因子）有望創(chuàng)建一個支持抗腫瘤免疫反應的環(huán)境（圖3）。
4# 化療和放療（Chemotherapy and radiation therapy）
在過去的十年中，臨床前和臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，某些傳統(tǒng)的化療可能部分是通過免疫刺激機制發(fā)揮作用，如蒽環(huán)類藥物（anthracyclines）。該部分內(nèi)容首先介紹了近幾年的一些重要研究進展（相關論文見下圖），包括化療與熱門免疫檢查點抑制劑聯(lián)合的研究結(jié)果。
除化療外，近期的數(shù)據(jù)顯示，放療也能夠?qū)е露嘀孛庖叽碳すδ?，包括腫瘤相關抗原以及損傷相關分子模式（damage-associated molecular patterns）的釋放。這些功能能夠支持免疫細胞的啟動，有助于抵抗腫瘤免疫抑制。該綜述主要介紹了放療聯(lián)合CTLA-4抗體的最新進展。
小編注意到，去年6月，Cell旗下Trends in Cancer雜志曾發(fā)表題為“Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy”的觀點文章，討論了放療與免疫療法的聯(lián)合治療策略。具體內(nèi)容小編曾在《Cell：放療，或?qū)⒏淖?ldquo;癌癥免疫療法》一文中介紹過。
5# 聯(lián)合治療的挑戰(zhàn)（Challenges for combination therapies）
在文章的最后一部分，作者們總結(jié)了開發(fā)免疫聯(lián)合治療策略所面臨的三大挑戰(zhàn)：1）需要更深入的理解靶向治療、傳統(tǒng)療法以及免疫療法對患者免疫系統(tǒng)的影響；2）需要通過確定恰當?shù)膭┝亢晚樞?，?yōu)化聯(lián)合療法的有效性、毒性和耐受性；3）需要一個強大的途徑對聯(lián)合治療的無數(shù)可能性進行Prioritizing 和Resourcing。
他們認為，第一大挑戰(zhàn)，部分來說，可以通過深入研究從患者中獲得的治療前和治療時的臨床樣本來解決。這些從患者樣本研究中收集到的數(shù)據(jù)將有利于靶點的發(fā)現(xiàn)以及更準確的臨床前模型的構(gòu)建；同時，也將幫助鑒定出恰當?shù)穆?lián)合治療方案。此外，由小型試驗產(chǎn)生的毒性、耐受性和療效相關的數(shù)據(jù)也是聯(lián)合療法的進一步臨床開發(fā)所需的。
來源：生物探索
